在本集故事中，神犬巴迪（汤姆·艾弗瑞特·斯科特 Tom Everett Scott 配音）已成为拥有五个可爱宝宝的狗爸。喜欢嬉哈音乐的B-Dawg（斯凯勒·吉桑多 Skyler Gisondo 配音）、可爱的RoseBud（阿比吉尔·布莱斯林 Abigail Breslin 配音）、稳健的Bud-Dha（多米尼克·斯科特·凯伊 Dominic Scott Kay 配音）、爱玩泥巴的MudBud（斯宾塞·福克斯 Spencer Fox 配音）以及大块头Budderball（乔什·佛雷特 Josh Flitter 配音），这五个狗宝宝继承了狗爸巴迪的优良品质，勇敢神勇。然而令人意想不到的是，巴迪夫妇居然遭到了狗贩子的绑架。他们的五个神犬小巴迪们，展开了一场营救父母的神奇大冒险。 本片是迪士尼推出的“神犬也疯狂”系列影片的第六部作品。
克里斯蒂安·沃尔夫（本·阿弗莱克 Ben Affleck 饰）具有破解复杂难题的天赋。当一位旧识惨遭谋杀，并留下一条“去找会计师”的神秘讯息后，沃尔夫不得不开始追查此案。当他发现得用更极端手段时，沃尔夫找了他久未连络、同时是名顶尖杀手的弟弟布莱斯顿（乔·博恩瑟 Jon Bernthal 饰）合作。兄弟俩与美国财政部副局长玛莉贝丝·麦迪纳（辛希亚·阿戴-罗宾森 Cynthia Addai-Robinson 饰）联手，一起揭露这桩致命阴谋，却让他们成为冷血杀手集团的目标，这群杀手无所不用其极也要掩盖秘密。
