纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他 发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌骑士兰斯洛特爵士，还和屋大维等伙伴走散。
久违的奇妙冒险，就在夜幕下的大英博物馆的展开……
克里斯蒂安·沃尔夫（本·阿弗莱克 Ben Affleck 饰）具有破解复杂难题的天赋。当一位旧识惨遭谋杀，并留下一条“去找会计师”的神秘讯息后，沃尔夫不得不开始追查此案。当他发现得用更极端手段时，沃尔夫找了他久未连络、同时是名顶尖杀手的弟弟布莱斯顿（乔·博恩瑟 Jon Bernthal 饰）合作。兄弟俩与美国财政部副局长玛莉贝丝·麦迪纳（辛希亚·阿戴-罗宾森 Cynthia Addai-Robinson 饰）联手，一起揭露这桩致命阴谋，却让他们成为冷血杀手集团的目标，这群杀手无所不用其极也要掩盖秘密。
